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科学家发现熬夜会让肠道免疫细胞“迷失”自我,影响脂质代谢

来源:奇点网 时间:2019/10/09/ 16:08 责任编辑:省地方金融监管局

近期,《自然》杂志刊登了一项来自西班牙学者的科研成果,研究者们发现,光信号可以诱导肠道内3型天然淋巴细胞(ILC3)的紊乱,导致肠道内免疫失衡,微生物群构成和脂质代谢都会受到不良影响[1]。

啥意思?再熬夜,你就等着肠道感染、小肚子长肉吧

先不说咱们这些主动熬夜的,科学家们很早就发现,那些工作要求必须得倒班或者是经常换时区的空中飞人们,往往更容易超重或肥胖,也容易患上代谢相关疾病和肠道炎症

这是为啥呢?

2017年的诺贝尔生理学或医学奖给了我们一个可能的答案——生物钟

生物钟就如同它的名字一样,是刻在基因组上的一座精密的小钟,生物体内几乎所有细胞都存在固定的节律,以保证正常的生理功能。而这些小小时钟也不是完全独立的,它们在大脑这个司令塔的指挥下,相互协调配合,组成一个健康的整体

那么是不是生物钟的紊乱带来了这些疾病呢?

研究者们分析了小鼠肠道内免疫细胞的基因表达,发现一类特别“有节奏”的细胞,3型天然淋巴细胞(ILC3)。在成熟的ILC3中,和生物钟相关的基因表达水平特别高,而且很明显和ILC3相关转录因子的表达节律是相关的

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ILC3中生物钟相关基因表达水平很高

说起来,ILC3也是一类相当重要的免疫细胞,它在调控炎症、感染、微生物组成和代谢中都有重要的作用[2]。而且此前也观察到,ILC3和神经元可以相互作用,诱导免疫防御。

看来这个ILC3很可疑呀,值得好好研究一下。

于是研究者们特异性敲除了小鼠所有造血细胞中的生物钟激活基因Arntl,人为地破坏ILC3的昼夜节律。结果显示,这些小鼠肠道中的NK细胞以及ILC1和ILC2都比较正常,但是ILC3的数量却有了一个非常明显的降低

同时,破坏另一个生物钟基因Nr1d1也会造成类似的后果。

前面我们说过,ILC3有很多重要的生理功能,那么它的缺位,会给机体带来怎样的影响呢?

研究者给小鼠制造了一次柠檬酸杆菌造成的肠道感染,结果Arntl缺失小鼠表现出了更严重的感染症状,表达IL-22的ILC3更少,细菌侵染的部位更大,肠道上皮对感染的反应更弱,小鼠的因病死亡的也更多

很显然,生物钟的紊乱使得小鼠的免疫防御变弱了。

生物钟紊乱的小鼠肠道感染更严重

另外,还有研究显示,ILC3能够调节脂质代谢,研究者也在小鼠中观察到了相应的现象。与正常的同窝小鼠相比,Artnl缺失小鼠各种脂质转运蛋白的表达有了改变,小鼠的皮下脂肪积累更多

嗯,生物钟一乱不光免疫受损,还会变胖呀……

那么生物钟到底对ILC3做了什么呢?

这个事儿说起来还挺有意思。Artnl缺失小鼠肠道中的ILC3不是变少了吗?原本研究者以为,Artnl可能是ILC3生长发育的一个关键节点,Artnl缺失使得不能形成成熟的ILC3。

但是呢,实验结果却并不符合这个猜想。缺失Artnl根本不耽误ILC3长大,ILC3中的绝大多数基因表达都不受Artnl调控,可以说Artnl对ILC3的成长近乎可有可无

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ILC3中的绝大多数基因都不受Artnl缺失的影响

那是怎么回事儿呢?

当研究者把研究范围扩大到其他器官,答案就出现了。对比正常小鼠,Artnl缺失小鼠的脾脏、肺和外周血液中的ILC3水平其实都是正常的,只有肠道中数量特别少

所以呀,Artnl不是阻拦了ILC3的成熟,而是耽误ILC3去往正常工作岗位。进一步研究显示,缺失Artnl,ILC3细胞表面帮助它们迁移定位的关键受体不能正常表达,ILC3根本不能进入肠道中,全都堆积在肠系膜淋巴结里了

正常来说,生物钟基因缺失肯定是个不常见的现象,我们生物钟紊乱,还是主要由于外界的因素,比如说吃饭、比如说睡觉,甚至肠道菌变化都可能影响生物钟。

经过测试,在诸多因素中,主要影响ILC3节律的就是光信号。当研究者人为给小鼠颠倒昼夜,结果报告基因的表达周期完全颠倒过来了

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昼夜颠倒小鼠的报告基因表达也颠倒了

所以说,该关灯睡觉就赶紧睡觉吧~

最后,考虑到肠道又不能直接接触到外界的光信号变化,研究者们继续探索了背后的神经机制。

下丘脑视交叉上核(SCN)是大脑中光信号的管理中心。研究者通过手术破坏小鼠SCN功能,结果ILC3的节律也被破坏了,可见ILC3的节律是直接受到大脑生物钟调控的

这么来看,工作昼夜颠倒的人易胖、易患肠道疾病就不足为奇了,不规律的生活通过大脑影响以ILC3为中心的通路,造成免疫和脂质代谢平衡的破坏,继而引发一系列疾病风险的升高。

所以呀,都看到这行字了,你还不赶紧去睡觉?

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